耐药后，有些癌细胞居然表示：药别停！

转自公众号：菠萝因子

文 | 菠萝

（一）

晚期癌症之所以难搞，一个重要的原因是容易发生耐药。无论化疗还是靶向药，经常最开始的时候效果不错，但过一阵子，就有些讨厌的癌细胞变得耐药，带来麻烦。

在很多人心目中，耐药的癌细胞是进化优势品种，天不怕地不怕，很难杀死。

真是这样么？

并不是。

上面那句话说对了一半，耐药的癌细胞确实是“优势品种”，但并不是“天不怕地不怕”。癌细胞也不是“进化”，而是“演化”。它们并不是一定变得更强，只是变得不一样，希望能有一些后代能适应环境。

我们都听说过达尔文的“进化论”，知道物竞天择，适者生存。但其实更准确地说，这应该叫“演化论”。严复把英国著名博物学家赫胥黎的书翻译为《天演论》，是更科学的说法。

哺乳动物不断演化，产生了老鼠，兔子，猩猩和人类。

人类并不比其它生物高级， 只是更适合目前所处的环境。

人有很多特质，包括制造工具能力、语言能力、虚拟想象力等，让我们具备了一些优势。但要说人类是生物进化的顶端，是最高级的物种，完全是自欺欺人。人类平时依靠工具，在自己的舒适区里耀武扬威，但一旦换个环境，我们就原形毕露。 

别说哺乳动物了。病毒比人类出现得早得多，结构也简单得多，但前几年小小的新冠病毒把人类社会搞得天翻地覆。

人和病毒，到底谁更高级？谁能厉害？

很难讲。

同样的道理，癌细胞在体内不断演化，产生了对各种药物敏感度不同的癌细胞小群体。耐药的癌细胞，也是一种癌细胞，它们并不更高级，只是更适应当下的环境。

（二）

在压力下适者生存的故事，随时随地都在发生。

哥伦布发现新大陆，标志着美洲大陆开发殖民的新开端，也给几万年前就落户美洲的土著印第安人带来了巨大的灾难。

据估计，欧洲人来到美洲之后，接近90%的印第安人都先后死去。罪魁祸首不是战争，而是各种传染病：麻疹、天花、霍乱等等。这些欧洲人带来的细菌病毒，让没有免疫力的印第安人毫无招架之力。

如果把人类比作地球上的癌细胞，那么这些细菌病毒就像抗癌药，先杀死了大量的欧洲人，又杀死了大量的印第安人。但无论欧洲还是美洲，都有一部分人活了下来，就像耐药的癌细胞。

很明显，这些活下来人，并不比以前的人高级，只不过因为种种因素，对这些病原体有更好的抵抗力，在当时的环境中，能活得更好。

他们当然也不是天不怕地不怕。火山地震，酷热严寒，机枪炸弹，都随时可能要他们的命。

类似的道理，耐药的癌细胞，也并不是什么都杀不死。它们只是碰巧更适应当下的环境而已。抗癌药也是癌细胞生活环境的一部分。

从生物学上来讲，没有癌细胞是无懈可击的。每个癌细胞都有弱点，只不过我们的研究还不够，有时候还没有找到方法，攻击它们最薄弱的环节。

（三）

有时候，癌细胞的弱点挺反直觉的。比如，暂时停药，反而可能让耐药的癌细胞很不开心。

前两年，《科学》杂志上发表了一篇论文，发现有些对化疗耐药的癌细胞，居然是通过抑制生长信号通路和DNA修复通路来对抗药物。

通过降低生长速率，有化疗药的时候，这种癌细胞反而不太敏感，获得了生长优势。但如果停掉化疗药，给癌细胞换个环境，那耐药的细胞反而生长更缓慢，同时会积累更多不利的DNA突变，远不如以前的癌细胞。

这就是演化，适者生存。

不仅是化疗，靶向药也可能这样，甚至还能更夸张。

2013年，《自然》杂志发表了一篇很有趣的论文，揭示了一种叫“抗癌药成瘾”的神奇现象。

BRAF突变的黑色素瘤的细胞，使用对应的靶向药后，通常一段时间后就会产生耐药。意想不到的是，这些耐药的癌细胞居然对靶向药产生了依赖！没有它就活不下去了。

如果把靶向药撤走，很多耐药细胞就不行了，停止生长，甚至死亡！

真是靶向药虐我千百遍，我待靶向药如初恋。

由于“抗癌药成瘾”现象的发现，有人开始在尝试对某些靶向药使用“间歇性给药方案”，也就是在“用药-停药-用药-停药”之间不断切换，而不是一直持续用药。

这背后的逻辑是，用药让普通的癌细胞不爽，停药让耐药的细胞不爽。不断反复，或许可能带来更好的效果。

需要强调一下，这个理论还没有大规模临床研究证明，大家需要谨慎看待。在某些肿瘤中，确实已经有少量案例显示间歇性给药是可行的，能控制肿瘤生长，而且毒性通常更低。对于一些年纪大，身体差的患者而言，这或许是一个值得考虑的选择。

到底哪些抗癌药存在“抗癌药成瘾”的现象？间歇性给药适合哪些肿瘤？间歇性给药能否延缓耐药？这些关键问题值得好好研究。

总之，没有最牛X的癌细胞，只有最适应当时环境的癌细胞。任何事儿都有两面性，耐药的癌细胞，换到新环境中，可能反而是劣势。

正因为如此，对一种疗法耐药的癌细胞，如果换成另一种原理截然不同的疗法来攻击癌细胞，依然可能取得好的效果。这就是组合疗法，或者序贯疗法背后的逻辑。化疗、靶向药、抗体偶联药物、免疫药、细胞治疗，并不需要谁取代谁，选择是多多益善。

为了实现这一点，我们需要更多科研，制造出更多元化的武器。这样才有望在出现耐药的时候，攻击癌细胞新的弱点，继续控制它们的生长。

一起加油吧！

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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